1 什么是出生缺陷
出生缺陷是指有先天的因素所导致的新生儿阶段就显现出来的疾患，表现为肉眼可见的身体结构或可察觉的功能异常，例如神经管缺陷、唇腭裂、肢体异常、先天性心脏病，这是狭义上的出生缺陷。如果将一些能通过简单的检查便可以诊断的代谢性疾病或神经肌肉性疾病包括近来，例如苯丙酮尿症（PKU）、先天性甲状腺功能低下、先天性耳聋、婴儿型脊髓性肌萎缩（SMA）、地中海贫血，则可称为广义的出生缺陷。通常我们将它们统称为出生缺陷和遗传性疾病。这些疾病是导致新生儿死亡、儿童残疾的主要因素，由遗传因素、环境因素或两者的相互作用而引起。据综合资料，遗传因素（包括染色体和基因突变）引起的占10.8%，由环境因素（包括物理因素、生物因素及化学因素）引起的占35.2%，遗传和环境因素相互作用及原因不明的占64%。可见多数疾病是由遗传和环境因素相互作用的结果。这种病因分类是相对的，环境因素可导致染色体和基因突变，遗传易感性是环境因素致病的基础。
2 什么是遗传性疾病
遗传性疾病是因遗传因素所致的疾病，由单一基因缺陷所致的称为单基因遗传病，遵循严格的孟德尔传递规律，由多个基因或基因与环境共同作用所致的疾病称为多基因病或多因素疾病。人体的结构单元是细胞，决定人类性状的遗传物质主要分布在细胞核中，形成46条染色体，其中一对与性别决定有关，称为性染色体，男性为XY，不成对；女性为XX，成对；另外22对，男女都一样，称为常染色体。缺陷基因位于常染色体上的，称为常染色体遗传病，缺陷基因位于X染色体上的称为X连锁的遗传病。一对染色体上的两个基因都缺陷才导致疾病的称为隐性遗传病，例如地中海贫血、PKU、SMA、肝豆状核变性（WD），患者的父母都是杂合子，临床表现正常。生育过患病孩子的夫妇再次生育患病婴儿的风险为25%。当一对染色体上两个基因中一个基因有缺陷就发病的，称为显性遗传病，例如亨廷顿病、某些先天性耳聋，父母当中应有一人患者，再次生育的风险为50%，父母都正常的病例是由新生突变引起，再发风险不会是50%，但高于一般夫妇。
基因位于X染色体上的隐性遗传病，例如血友病、杜氏肌营养不良（DMD）（假肥大性进行性肌营养不良），都是男孩生病，女孩一般不得病，社会上所说的“传男不传女”不确切。实际上，X染色体上的突变基因向男女都传的，女性将致病基因传给女儿和儿子，只是女性有两条X染色体为携带者，一般不患病；而男性只有一条X染色体，不像女性那样有另外一个正常基因起作用，一旦基因缺陷就会生病。若男性患者能够生育的话，他也会将致病基因传递下去，只是传给女儿，不传给儿子，爸爸传给儿子的是Y染色体，患者的所有的女儿是携带者，其外孙患病风险为50%。在细胞浆中还存在一种独特的细胞器，叫线粒体，有自身的遗传物质，线粒体只通过母亲传递，线粒体基因突变导致的疾病，例如视神经萎缩、链霉素类药物引起的耳聋，男性患者不向后代传递。
3 出生缺陷的预防
对于出生缺陷的预防，可针对不同的致病因素在生育的不同时期采用不同的措施，分为三级预防。一级预防，是预防缺陷的形成，在妊娠之前和妊娠的早期采取措施，主要针对各类畸形；二级预防，是防止严重缺陷儿的出生，在妊娠早期和中期应采取措施，通过产前筛查和产前诊断确定胎儿有无染色体异常或家庭中曾经出生过的那些单基因遗传病；三级预防，是防止患儿致残，是在婴儿出生之后对人群中高发并有治疗手段的疾病进行新生儿筛查，确诊之后进行早期治疗，对其他遗传病，可治疗手段的，在确诊之后进行内科和外科学的治疗。产前筛查是确定胎儿的患病风险，通过孕妇血清学指标的分析，确定胎儿有无染色体异常（例如21三体、18三体和13三体）或神经管畸形、内脏外翻的风险；或用超声波确定胎儿有无结构异常，例如神经管畸形、先天性心脏病、肢体异常、消化道闭锁、唇腭裂等。筛查显示高风险的妊娠，并不意味着胎儿就是患病，必须经过产前诊断确定是否患有染色体病。一般在妊娠11到20周期间采集胎儿的羊水或绒毛进行核型分析。
应用胎儿的羊水细胞和绒毛还可以通过基因分析、酶活性测定，进行其他遗传病的产前诊断，例如地中海贫血、PKU、SMA、DMD、WD、亨廷顿舞蹈病、各种溶酶体贮积症，等。
4 产前诊断的实验室操作过程复杂
为了让大家了解产前诊断，这里介绍一下实验室操作的过程。实验室分析有三种方法：染色体分析、酶活性测定和基因分析。
胎儿的材料为绒毛或羊水，有两个采集时间窗口，妊娠的周数从末次月经的第一天算起，第一个时间窗口是妊娠的第10-13周，采集胎儿的绒毛；第二个时间窗口是16-20周，采集羊水。采集的绒毛要经过挑选，剔除可能是来自孕妇的成分，母源物质的污染会导致诊断的错误，尤其是缺失型基因突变的胎儿，母源污染将不会出现缺失的结果，因此血性羊水需要进行细胞培养，不能直接用于基因诊断。
染色体分析时，细胞培养的时间一般为2周左右，北京协和医院通过“十五公关”将时间缩短到8天，但需要足够的人手和自动化核型分析系统。
如果是酶活性测定，绒毛可以直接使用，一般不需培养，如果量太少，则与羊水一样，需要培养，由于酶活性测定需要大量的细胞，培养的时间要比染色体分析要长，起码要2-3周，因此产前取材的时间不能太晚，不然报告发布时间太晚，给患病胎儿的后续处理造成困难。实验中需要设置正常和疾病样品的对照，3种样品需平行做6管实验，从细胞收到获得结果需要经过：细胞收获、洗涤、超声破碎、蛋白定量、酶反应、终止反应、荧光定量测定，不下7个步骤。
而进行基因分析，过程则更加复杂：挑选绒毛或分离羊水细胞、蛋白酶消化、酚抽提1次、离心、转移到新管、氯仿抽提、离心、转移到新管、重复氯仿抽提、离心、转移到新管、乙醇沉淀、挑出DNA沉淀或离心分离DNA、70%乙醇洗涤3次、溶解DNA、测定DNA浓度、设置PCR反应、电泳或者测定DNA序列，PCR和测序可能要进行多次。
可见，进行产前诊断，就实验的步骤来说，存在诸多的环节，而每一个环节都要仔细认真，埋伏着可能的差错隐患，来不得半点马虎。
5 产前诊断为家庭减轻了经济和精神负担，为社会创造了和谐
通过产前筛查和产前诊断可以预防相当一部分的出生缺陷。2006年北京市户籍人口出生63498人，出生缺陷儿1007名(发病率为15.78‰，比2005年的13.15‰有大幅度上升)，通过产前筛查和产前诊断减少出生缺陷248例，主要是通过超声波诊断的先心病、脊柱裂和唇腭裂。这些疾病中大多数是不能治疗的，孩子将终生残疾，多数生活不能自理。如果以每个孩子为家庭造成的经济负担平均为20万元计算，2006年北京市就为248个家庭减少了5960万元的经济负担。更重要的是为这些家庭减轻了精神负担，创造了和谐生活！北京协和医院自1978年开始，应用染色体分析的方法进行产前诊断，现在除了超声波诊断和染色体分析外，还可以通过酶学检测和基因分析进行单基因病的产前诊断，仅2005年就诊断了各种染色体异常10例、溶酶体贮积症胎儿7例和各种单基因遗传病24例，合计41例。因此就北京协和医院一家，在2005年就为41个家庭减轻了约800万元的负担。
6 遗传病的产前诊断需要临床上正确诊断，还要有预分析
然而对于已经生育过遗传病或出生缺陷的夫妇来说，导致孩子疾病的原因是什么，是环境因素所致还是遗传性疾病？必须经过临床的鉴别诊断，才能在下次妊娠时采取相应的措施。
目前，对遗传病的临床诊断主要依靠病史、家族史、临床症状、临床检验及其他辅助诊断方法进行，产前诊断要以临床诊断依据。依靠影像学检查和细胞遗传学检查，可以直接判断胎儿是否存在异常，产前诊断相对容易，有就是有，无就是无，直截了当。先证者临床疾患类型的诊断准确性影响不大，而主要依赖于医生的经验和对产前诊断技术掌握的熟练程度。
而酶学分析和基因诊断的情况就不一样了，由于遗传病通常具有遗传异质性，即，临床上表型类似的疾病可能是由于不同的基因突变所致。像耳聋这种病（或症状），病因就很多，即使是遗传性的，还得分线粒体遗传、X连锁、常染色体隐性、常染色体显性遗传，目前已经定位的基因座总计有100多个，如果算上其他综合征性的，数目已经多达500多种。即使是我们常见的PKU，也不仅仅是苯丙氨酸羟化酶缺陷一种。对于这类疾病，我们从哪个基因人手分析？需要首先对患者（先证者）进行诊断。通常是以临床拟诊为线索，选择检查项目，先查某一种酶、某一个基因，如果没有检测到异常，还需要继续对其他相关的酶或基因进行分析。查到基因突变或酶活性缺陷的诊断才成立，如果检测不到缺陷，则不能排除。对于没有确诊的病例盲目进行产前诊断，将是非常危险的，尤其是采用的方法是连锁分析这种间接诊断途径，则更容易发生“风马牛不相及”的后果。
确定基因突变的细节过程繁杂，如果致病突变不是缺失或插入，鉴定微小的DNA序列改变，需要逐个测定基因外显子序列，这不是在短时间内能够完成的。无论是采集的是绒毛还是羊水，所取得的胎儿材料有限，不可能在产前诊断的时候试着依次分析不同的酶或基因。如果对先证者没有得到明确诊断，万万不可贸然接受委托，进行“瞎人骑瞎马式”的“产前诊断”。因此，产前诊断之前需要进行预先的分析，确定了该家系中遗传缺陷的细节，确定产前诊断的具体实施方案。此外，虽然国外能够进行产前诊断的遗传性疾病有数百种，但目前中国能够提供产前诊断的病种数目有限。对大多数遗传病尚不能进行基因水平的诊断，还没有达到是遗传病就能进行产前诊断的地步。
7 产前诊断是一项高风险的特殊医学服务
我们所熟悉的临床上的医疗对象，无论老幼，均是“已病”的个体，一个现实的人，可以面对面地检查，一次诊断不明确还可以下次再诊断。而产前诊断的对象是孕妇腹中的胎儿、甚至只是一个胚胎，一个“具有患病的风险”的特殊的尚不能称为“人”的个体，并且诊断的机会只是一次，成败在此一举，这里所谓的“成败”，不是指实验是否有结果，而是将来的结局是什么，这个“成败”与否当时并不能判断，要等到这个胎儿呱呱落地之后才能明确，若发生了误差，就可能是一场纠纷，任何挽救都为时已晚。因此，产前诊断是一项特殊医学服务。从胎儿的取材，到实验室分析、获得实验结果，最后形成判断，其间需要数个实验、数十个环节才能完成，而且要求苛刻，每一个环节都必须成功、不能失误。办一件事，环节越多，不定因素就越多，每一个环节都可能埋伏着失误风险，用“如临深渊、如履薄冰”来形容产前诊断，一点也不过分。产前诊断，其难度可想象而知，但常人未必理解。
前面已经说到遗传异质性，进行产前诊断的门诊和实验室，对此要有高度的警惕性。如果不是应用直接检测相关基因突变的途径、而是应用连锁分析的途径进行产前诊断，就可能出现差错。尤其是对于常见的遗传病，例如杜氏肌营养不良，如果不严格掌握诊断标准，人们常常会将其他的肌营养不良疾病诊断成“DMD”，只是因为它常见。对于这样的病例，如果患者突变基因不是缺失，则应用连锁分析进行产前诊断则会酿成误判，因为致病的基因可能根本就不是DMD基因。对外院转诊的病人，原先的诊断结果只能作为参考，不能盲目接受，一定要重新检查病人，确定是否为遗传病、是何种遗传病。如果医院不能对患者进行面对面诊断，应该在产前诊断的知情同意书中注明，并强调遗传异质性可能导致判断差错的风险。
另外，如果不是直接检测基因的突变，而是用连锁分析，应该注意染色体互换可能导致判断差错；即使使用突变直接检测，也要注意PCR或者探针杂交时可能发生的漏检突变的可能，尤其是先证者已故而依赖突变检测而进行的产前诊断，最好同时检测父母的DNA，确定基因突变类型。
所有这些问题，都可能导致医疗纠纷。这就要求提供产前诊断的机构对产前诊断中的风险要有清醒的认识，在服务中应该注意操作的规范化，同时应该注意告知产前诊断的有限性和结果的准确性，签署知情同意书。
8 对目前的问题应该有相应的对策
虽然卫生部《产前诊断技术管理办法》自二○○二年十二月十三日公布已经4年了，但全国产前诊断的规模仍然有限。即使在北京，目前公布的5家医院的产前诊断中心也没有完全进入状态。首先，虽然医院当初申请产前诊断中心的热情很高，但真正投入的力度并不大。可能的原因除产前诊断的难度较大、实验室的设备等硬件的投入不足外，更重要的是人员的投入，特别是医学遗传学临床力量的薄弱；第二是产前诊断的收费标准尚未确定，收费无据，为避非法收费之嫌，某些医院只得低位收费，入不敷出，影响了医院的积极性；加上第三点，产前诊断潜在的风险较大，某些地方产前诊断中发生的医疗纠纷也阻碍了产前诊断的顺利开展。
既然产前诊断具有很高的社会效益，卫生行政部门对此项工作的重视非常重要，这远不是公布一个管理办法所能解决得了的。
首先，要有政策方面的保证，例如在收费上，应该尽早规定相应服务项目的收费标准，考虑到技术上的难度和高风险性，应该作为特殊的服务项目，适当提高收费的标准。
其二，在人员的编制上，若按照卫生部《产前诊断技术管理办法》关于机构人员编制的规定，人员数目远远不能满足工作的实际需要。人员不足势必影响产前诊断的进度，在工作压力过大的情况下，难免出现手忙脚乱的局面，忙中出错就在所难免了。应该有一个特别的政策，保证从事产前诊断工作的人员数目等到充分的保证，最好能够成为独立的服务机构，不要挂靠在任何现有的科室。不然，依照医院人员编制与住院床位挂钩的惯例，人员编制将永远受到限制，成为一种先天不足。
其三，从业人员目前没有专门的技术系列，没有专业职称，难以稳定专业人员队伍，这也是目前工作受到影响的因素之一。因此，设立临床遗传学或产前诊断服务技术系列，开展专业人员的培养，是一件刻不容缓的事情。
其四，目前的管理办法中，没有将基因诊断列为服务内容，而这是将来产前诊断的发展方向，应该及时予以修改补充。
其五，鉴于产前诊断的高风险性，应该开展特殊的从业保险，孕妇也应该参加妊娠保险，涵盖产前诊断。这样，万一产前诊断发生差错，出现医疗纠纷，服务对象的利益都能得到保证，医院也不至于受到沉重的牵累。
其六，开展充分而正确的宣传，使患者了解产前诊断的意义，使民众能够广泛接受此项服务。同时，对产前诊断的特殊性也能有正确的认识，改变目前“接受产前诊断就是保证生育一个好孩子，出错就向医院索赔”的偏差。
主办：中国优生优育协会宣传工作委员会
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